并发症
出血、肝素诱导的血小板减少症（HIT）、脂代谢异常、骨质疏松、低醛固酮血症等。
处理
① 出血可使用鱼精蛋白 1 mg 拮抗 100 U 普通肝素比例计算剂量，进行拮抗；
② 对于确诊或高度怀疑 HIT 的患者，应立即停用肝素类药物，并使用凝血酶直接抑制剂阿加曲班、Xa 因子抑制剂达那肝素、磺达肝癸钠或甲磺酸萘莫司他等，但使用半衰期短的抗凝剂（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）时，在 RRT 间期仍需全身抗凝避免血栓栓塞。既往存在 HIT 的患者，RRT 时应尽量避免再次暴露于肝素类药物。
二、低分子肝素
低分子肝素是从普通肝素经过酶解纯化制造的小片段肝素，分子量约 4000～6000 道尔， 且全长片段至少 60% 分子量小于 8000 道尔顿的肝素盐， 被认为是预防和治疗静脉血栓的首选抗凝药物。
与普通肝素相比，低分子肝素与内皮细胞、血浆蛋白及血小板的非特异性结合较少，具有更高的生物利用度，缩短了起效时间，也减少了透析器表面纤维蛋白沉积，但目前仍无充足证据证实，低分子肝素与普通肝素在滤器寿命及出血事件上存在差异。
低分子肝素半衰期为 2～4 h，由于主要由肾脏清除，在肾功能不全及透析患者中代谢明显延长，过量使用存在出血风险。
用法与注意事项
一般给予 60～80 IU/kg ，静脉注射。
血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者，无需追加剂量。
CRRT 患者，可每 4～6 h 给予 30～40 IU/kg 静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。
有条件的单位应监测血浆抗凝血因子 Xa 活性，根据测定结果调整剂量。
并发症
出血、HIT、低血压、过敏反应。
处理
① 存在出血风险可使用鱼精蛋白中和，但效果有限。每 0.5～1.0 mg 鱼精蛋白中和 1 mg 依诺肝素，每 1 mg 鱼精蛋白中和 100 U 达肝素钠。
② 对使用鱼精蛋白效果不佳的患者，可考虑补充凝血因子 Ⅶa。
③ 不推荐既往存在 HIT 病史的患者使用低分子肝素。
三、局部枸橼酸盐（枸橼酸钠）抗凝
钙离子是凝血级联反应中的必需因子，枸橼酸钠通过可逆性螯合体外循环中的钙离子达到抗凝效果。
枸橼酸钠抗凝作用仅局限于体外循环， 患者体内凝血功能未受损害。 证据表明，与肝素相比，枸橼酸钠可减少出血并发症和输血需求， 同时延长过滤器寿命。
用法
用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或 CRRT 患者。枸橼酸浓度为 4%～46.7%，以临床常用的一般给予 4% 枸橼酸钠为例。
① 在使用无钙透析液/置换液时 4% 枸橼酸钠 180 ml/h 滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度 0.25～0.35 mmol/L；
② 在静脉端给予氯化钙生理盐水（10% 氯化钙 80 mL 加入到 1000 mL 生理盐水中）40 mL/h 或 10% 葡萄糖酸钙 25～30 ml/h，控制患者体内游离钙离子浓度 1.0～1.35 mmol/L；直至血液净化治疗结束。
也可采用枸橼酸透析液/置换液实施，或采用含钙透析液/置换液进行体外枸橼酸局部抗凝。
注意事项
无论采用何种透析液/置换液，均应控制体外循环的游离钙离子浓度在 0.25～0.35 mmol/L，否则达不到抗凝作用；控制体内游离钙离子浓度 1.0～1.35 mmol/L，否则将增加出血风险；
并且临床应用局部枸橼酸抗凝时，需要考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠（或枸橼酸透析液/置换液）和钙剂的输入速度。
治疗过程中，如果管路动脉端或患者静脉采血检测的总钙/游离钙（TCa/iCa）＞2.5，提示机体不能及时充分代谢枸橼酸盐，应减少枸橼酸钠输入剂量或停止治疗。
需要注意的是：使用 1 mmol 的枸橼酸盐抗凝治疗，最终体内将增加 3 mmol 钠、1.5 mmol 钙和 3 mmol 碳酸氢根。因此，单纯血液灌流、单纯血浆吸附或双重血浆置换时，不宜采用枸橼酸钠抗凝。
并发症
代谢性碱中毒、代谢性酸中毒、低钙或高钙血症、低镁血症、高钠血症、营养及血糖紊乱。
处理
① 代谢性碱中毒：降低血流量，减少枸橼酸盐输注速度，增加透析液或置换液流量，降低透析液和置换液的碱基和钠离子含量等。
② 代谢性酸中毒：
a. 枸橼酸盐不足：增加血流量及枸橼酸盐输注速度、减少透析液及置换液流量、增加透析液或置换液碳酸氢盐浓度、额外补充碳酸氢钠等；
b. 枸橼酸代谢减少、枸橼酸钙蓄积：在肝功能受损、严重低氧血症、循环衰竭等情况下常见，伴有离子钙水平下降而总钙水平增加。总钙/离子钙 > 2.1 存在枸橼酸蓄积倾向，总钙/离子钙 > 2.5 提示枸橼酸蓄积，调整措施有减少血流量及枸橼酸盐用量，增加枸橼酸钙清除等。
③ 低钙或高钙血症：准确分析原因，对症处理。
④ 低镁血症、高钠血症：补充镁离子、调整置换液及透析液中钠离子。
四、阿加曲班
阿加曲班是一种合成小分子药物，分子量 527 道尔顿，可与凝血酶催化位点可逆性结合，抑制血纤维蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC 的活化及血小板聚集。
阿加曲班主要由肝脏代谢，高通量透析时很少清除，血液透析滤过影响不确定。肾功能正常人群半衰期 15～30 min，血液透析患者中半衰期为 35 min。
用法与注意事项
血液透析、血液滤过、血液透析滤过或 CRRT 患者，一般首剂量 250 μg/kg、追加剂量 2 μg/(kg•min)，或 2 μg/(kg•min) 持续滤器前输注；CRRT 患者给予 1～2 μg/(kg•min) 持续滤器前输注；血液净化治疗结束前 20～30 min 停止追加。应依据患者血浆 APTT 的监测来调整剂量。
并发症及处理
出血是阿加曲班主要并发症。尚无拮抗剂，发生出血后减少剂量或停药止血。
五、甲磺酸萘莫司他
甲磺酸萘莫司他是一种合成的短效丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有多靶点抗凝效应，作用于凝血酶、 Ⅶa、Ⅹa 和 Ⅻa 等关键凝血因子，可用于体外循环的抗凝。
萘莫司他在体外循环中注入血液后即开始降解，血液净化还通过弥散、对流和吸附等方式清除相当比例的萘莫司他，少量进入体内后则通过肝脏和血液快速降解，半衰期仅 5～8 min，对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性。
与其他抗凝剂应用于全身抗凝相比，萘莫司他显著降低出血发生率，不仅适用于常规血液净化抗凝，还适用于存在出血风险和活动性出血的患者。目前，萘莫司他已应用于除活性炭吸附以外的所有血液净化模式。
用法与注意事项
① IHD（间歇性血液透析）
甲磺酸萘莫司他 20 mg 先用 5% 葡萄糖溶解，然后加入 0.9% 氯化钠注射液 500 mL 中，预充体外循环和透析器。体外循环建立后，以 20～50 mg/h 的速率通过动脉端持续输注；维持活化凝血时间（ACT）在 140～180 秒或活化部分凝血活酶时间（APTT）为基线的 1.5～2.0 倍。
② CRRT（连续性肾脏替代治疗）
以 0.1～0.5 mg/(kg•h) 的剂量持续输注，无首剂负荷；维持 ACT 在 180～250 秒或 APTT 为基线的 2.0～2.5 倍。
并发症
偶见恶心、呕吐、 血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、高钾血症、低钠血症、肝功能异常等。
处理
在极少数情况下需要停止给药。甲磺酸萘莫司他罕有过敏反应，个案病例报道显示其可导致休克、呼吸困难，甚至心脏骤停等，应立即停药并避免再次使用。
六、前瞻抗凝药物
1、反义寡核苷酸（ASO）
ASO 是针对特定基因表达的调控工具。FXI 是 FXIa 的前体形式，而FXIa是一种由肝脏主要合成的丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中扮演着重要角色。除了激活因子 IX 外，FXIa 还能激活因子 V、VIII、X 和 XII，并且能够抑制凝血调节因子。
ASO 属于 FXI 的一种，如 IONIS-XIRX 和 Fesomersen，目前正处于临床试验阶段。
IONIS-FXIRX 是首个进入 2 期临床试验的 FXI 靶向 ASO。它通过靶向肝脏中的 XI 因子 mRNA，以剂量依赖的方式降低血浆中的 XI 因子浓度。血浆浓度的最大降低通常出现在治疗开始后的 3 ~ 4 周，并且在停止治疗后，效果可以持续数周。初步研究结果显示，血液透析对 IONIS-FXIRX 的药代动力学和耐受性没有负面影响，并且能够有效减少透析通路的凝血事件。
Fesomersen 是第二代 ASO，通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合来发挥作用，这种结合形式的 ASO 比未结合的分子更有效。最近的一项 II 期剂量范围随机对照试验评估了新型因子 XI 抑制剂 Fesomersen 在血液透析患者中的安全性和有效性。试验结果表明，在 307 名接受血液透析的患者中，因子 XI 水平呈剂量依赖性降低，且出血事件并未增加。
IONIS-FXIRX 是首个进入 2 期临床试验的 FXI 靶向 ASO。它通过靶向肝脏中的 XI 因子 mRNA，以剂量依赖的方式降低血浆中的 XI 因子浓度。血浆浓度的最大降低通常出现在治疗开始后的 3 ~ 4 周，并且在停止治疗后，效果可以持续数周。初步研究结果显示，血液透析对 IONIS-FXIRX 的药代动力学和耐受性没有负面影响，并且能够有效减少透析通路的凝血事件。
Fesomersen 是第二代 ASO，通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合来发挥作用，这种结合形式的 ASO 比未结合的分子更有效。最近的一项 II 期剂量范围随机对照试验评估了新型因子 XI 抑制剂 Fesomersen 在血液透析患者中的安全性和有效性。试验结果表明，在 307 名接受血液透析的患者中，因子 XI 水平呈剂量依赖性降低，且出血事件并未增加。
2、单克隆抗体
Xisomab 3 G3 是一种重组人源性单克隆抗体，它以浓度依赖的方式阻断 XIIa 因子介导的 XI 因子激活，但不抑制凝血酶激活 XI 因子，也不抑制 XIa 因子的促凝作用。
该药物抗凝效果持久，在最高剂量后抗凝作用可以维持超过一个月。在一项安慰剂对照试验中，无肝素透析开始时给予单剂量 Xisomab 3 G3 后，血液透析回路中血凝块的形成显著减少。返回搜狐，查看更多